Reduced Reelin expression accelerates amyloid-beta plaque formation and tau pathology in transgenic Alzheimer's disease mice

摘要

除了细胞外糖蛋白Reelin在神经元发育和成人突触可塑性中的基本作用外，Reelin介导的信号转导的改变也被认为是与阿尔茨海默氏病（AD）相关的神经元功能障碍的原因。体外数据揭示了Reelin介导的信号传导，Tau磷酸化和淀粉样前体蛋白（APP）加工之间的生化联系。为了直接研究Reelin在体内淀粉样β斑块和Tau病理学中的作用，我们将杂合的Reelin基因敲除小鼠（reeler）与转基因AD小鼠杂交，以研究时间和空间类似AD的神经病理学。我们证明，Reelin表达的减少导致淀粉样蛋白生成APP处理增强，如淀粉样蛋白β肽的过早产生，淀粉样蛋白β斑块的数量和大小的显着增加以及与年龄相关的斑块病变的加剧在双突变体中与单性别的AD突变体小鼠相比。在成年野生型小鼠中，许多淀粉样蛋白-β斑块堆积在双重突变体的海马形成和新皮层中，恰好是在最强的Reelin表达和Reelin斑块堆积的层中。此外，在15个月大的双突变小鼠与单突变小鼠中，淀粉样β斑周围磷酸化的Tau阳性神经元同心积累。银染表明神经原纤维缠结的存在，选择性与内嗅皮层和海马中的淀粉样β斑块和营养不良的神经突相关。我们的研究结果表明，年龄相关的Reelin聚集和Reelin介导的信号传导的减少在与淀粉样β沉积相关的突触功能障碍中起着近端作用，足以增强年长Reelin缺陷转基因AD的海马结构中Tau磷酸化和缠结的形成。老鼠。